2026 年 5 月 1 日，国务院令第 818 号《生物医学新技术临床研究和临床转化应用管理条例》正式施行。同步发布的《溶瘤微生物治疗新技术临床研究备案指引（第 1 版）》，适用于国内非药品注册目的的溶瘤微生物治疗新技术临床研究，从受试物制备质控、非临床研究、临床试验、伦理合规等核心环节提供统一技术规范与备案指导。
1、适用范围与总体考虑
核心原则：科学严谨、风险可控、全流程追溯
丨适用范围：
适用于我国境内开展的、非以药品注册为目的的溶瘤微生物治疗新技术临床研究。
涵盖利用天然或基因修饰的病毒/细菌，选择性感染杀伤肿瘤细胞并激活免疫反应的技术。
丨总体考虑：
法律与伦理底线： 必须符合《生物安全法》等法律法规，严禁使用《人间传染的病原微生物目录》中的一类和二类病原微生物。
生物安全等级： 第三类或第四类病原微生物的操作必须在相应生物安全等级的实验室进行。
获益-风险评估： 必须建立在充分的非临床研究验证基础上，进行系统性的获益-风险评估，确保受试物质量稳定可控且全流程可追溯。
2. 机构与人员条件
丨临床研究发起机构：应当是在我国境内依法成立的法人。
丨临床研究机构：必须满足一系列严格条件，包括：
是三级甲等医疗机构；
有符合要求的临床研究学术委员会和伦理委员会；
具备与研究相适应的资质、场所、设施、设备、管理机构、专业技术人员和研究能力；
有保障质量安全、符合伦理原则以及保护受试者合法权益的管理制度；
多中心要求： 若开展多中心研究，主要研究机构原则上应为国家医学中心、国家临床医学研究中心等国家级平台依托单位。
有稳定、充足的研究经费来源。
丨人员要求：
项目负责人： 必须具备执业医师资格、高级职称，且以该机构为主要执业机构。
团队配置： 核心成员需经过GCP培训；涉及特殊给药技术（如复杂影像引导注射）的操作医生需具备特定资质；团队中还需包含流行病学、数据管理及质控人员。
3. 受试物制备与质量控制
丨核心环节：GMP标准、种子批管理
受试物的质量直接决定临床研究的安全性，指引对此提出了近乎药品生产标准的严格要求：
丨制备管理：
严格遵循GMP（药品生产质量管理规范）要求。
种子/细胞库管理： 必须建立主细胞库/工作细胞库（病毒）或两级种子批（细菌）。
丨第三方检定： 主细胞库或主种子批必须委托CNAS认可的第三方机构进行检定并出具合格报告。
丨质量控制关键点：
效价指标： 溶瘤病毒以感染性滴度为准；溶瘤细菌以活菌数量（CFU）为准。
杂质与安全性： 必须检测宿主细胞DNA/蛋白、内毒素及外源因子（细菌、真菌、支原体等）。
重组风险： 针对基因修饰产品，需评估返祖突变、同源重组及水平基因转移风险。
稳定性： 启动临床前需提供至少2个月的稳定性数据。
4. 非临床研究
丨科学基础：GLP认证、模型匹配
非临床研究是临床研究的基石，指引强调了数据的科学性和可转化性：
丨实施环境： 安全性评价必须在通过GLP（药物非临床研究质量管理规范）认证的机构进行。
丨动物模型： 模型选择需能模拟临床病程，并能支持受试物的感染/定植及复制。优先使用免疫健全动物（特别是溶瘤细菌）。
丨评价体系：
安全性： 包括一般毒理、免疫原性（重点关注细胞因子风暴）、安全药理等。
有效性： 建立体内外评价体系，验证选择性杀伤及免疫激活能力。
药代动力学： 评估体内分布、复制能力及排泄规律，明确是否存在全身播散风险。
5. 临床研究设计与实施
丨实施策略：分阶段探索、强化风险管控
临床研究分为探索性和确证性两个阶段，强调根据技术特点灵活设计：
丨研究设计：
受试者选择： 探索性研究优先选择同质性高、现有治疗手段有限的患者；确证性研究需兼顾真实世界场景。
给药途径： 瘤内注射为主，深部病灶需影像引导；静脉/体腔给药需重点关注全身风险。
盲法与对照： 鉴于操作性强，一般不要求设盲；对照形式可根据实际情况灵活选择。
丨风险与安全实施：
冷链与放行： 受试物需冷链运输，临床机构必须进行复检，不合格严禁使用。
应急预案： 必须制定针对微生物泄漏、气溶胶暴露、异常免疫反应（如败血症）的紧急干预方案。
暂停/终止： 若出现重大安全性问题或不可控风险，必须立即暂停或终止研究。
6. 随访与伦理合规
丨底线思维：长期监测、跨学科审查
丨长期随访：
鉴于溶瘤微生物具有复制能力，长期风险尚不明确。
随访期限： 建议在完成末次访视后继续随访，一般不少于 3个月或直至死亡，重点关注远期安全性及生存结局。
丨伦理合规：
委员会构成： 伦理委员会必须包含微生物学、感染学、肿瘤学等跨学科专家，必要时邀请独立顾问。
丨风险收益评估： 伦理审查需重点评估该创新技术特有的生物安全风险，平衡受试者的个体健康收益与社会科学发展收益。
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