溶瘤病毒（Oncolytic virus）是优先感染并杀死肿瘤细胞的一类病毒。初期，部分肿瘤细胞被溶瘤病毒特异性感染和破坏。随后，溶瘤病毒在肿瘤细胞进行复制和增殖，释放出新的感染性病毒颗粒感染和破坏其他肿瘤细胞。溶瘤病毒通过直接溶解肿瘤细胞或者刺激宿主产生抗肿瘤免疫反应来发挥溶瘤的功效。

病毒具有抗肿瘤药物的潜力在20世纪初便被发现，但是，直到20世纪60年代才被正式的进行深入的研究和开发。目前已有多种病毒包括腺病毒，呼肠孤病毒、麻疹病毒、单纯疱疹病毒、新城疫病毒和牛痘病毒等在临床上作为溶瘤剂进行检测。自然界中的仅少数病毒可以自然的发生溶瘤（如呼肠孤病毒、塞内卡病毒以及M1溶瘤病毒），大多数需要进行基因改造后才能实现对肿瘤细胞的靶向感染和治疗的作用。

1. 直接溶瘤

溶瘤病毒感染肿瘤细胞对其直接杀伤，这是溶瘤病毒的概念来源。溶瘤病毒通过特异性感染肿瘤细胞，在其中繁殖，直到引起肿瘤细胞溶解。而其对正常细胞不感染或感染不杀伤。

2. 免疫激活

随着癌症免疫疗法（如免疫检查点抑制剂）的进步，人们越来越关注溶瘤病毒作为免疫疗法的前景，如：T-VEC和PD-1单抗联合用药能显著提升对黑色素瘤的治疗效果。溶瘤病毒和免疫系统之间的相互作用有两个主要考虑因素：

1）逃避机体的抗病毒免疫

机体的免疫系统，可以使任何病毒失活，其是阻碍溶瘤病毒发挥疗效的主要障碍之一。对于静脉注射来说，输入的病毒必须先与血液补充及中和抗体相互作用，而已经表明，通过化疗的免疫抑制和补体系统的抑制可以增强溶瘤病毒治疗。通过使用非人类常见病原体的病毒可以部分避免原有的免疫力。但是，这不能避免随后的抗体产生。病毒载体可以用聚乙二醇等聚合物包被，使其免受抗体影响，但是这也降低了病毒外壳蛋白粘附在宿主细胞上效率，影响溶瘤病毒的疗效。另一种帮助溶瘤病毒在静脉内注射后达到癌症生长的方法是将它们藏在巨噬细胞内，巨噬细胞自动迁移到组织破坏的区域，特别是在氧气水平低，癌症生长的特征的地方，并成功地用于将溶瘤病毒传递给动物前列腺癌。

2）利用机体的抗病毒免疫引发抗肿瘤免疫

机体的免疫系统除了灭活病毒外，也可以产生抗肿瘤免疫。溶瘤病毒感染肿瘤细胞后同样也吸引了免疫系统对肿瘤的注意力，并可能产生有效的、持久的抗肿瘤免疫。许多自发缓解癌症的病例已经被记录下来，尽管尚未完全被了解，但可能是由于突然的免疫反应或感染引起的。一些溶瘤病毒具有很强的免疫原性，可能通过感染肿瘤引发抗肿瘤免疫应答，尤其是传递细胞因子或其他免疫刺激因子的病毒。

图片来源：Oncolytic viruses: a new class  of immunotherapy drugs.Nature Reviews Drug Discovery 14, 642–662 (2015)

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